Tratamiento del Síndrome del X Frágil

Nuevos avances para el tratamiento del Síndrome del X Frágil

    Esta semana dos estudios en modelos animales han proporcionado nuevas claves sobre los mecanismos que intervienen en el síndrome del X Frágil, abriendo potenciales vías de tratamiento para esta enfermedad.

   El síndrome del X frágil es un desorden del neurodesarrollo caracterizado por la presencia de diversos síntomas como la discapacidad intelectual, problemas de aprendizaje y alteraciones en el sueño. Esta enfermedad hereditaria se produce como consecuencia de la pérdida de expresión del gen FMR1, y por tanto, de la proteína que codifica, FMRP, la cual participa en la estabilidad, transporte y traducción de aproximadamente un 4% de los mensajeros de ARN del genoma humano.

   En uno de los trabajos, publicado en Molecular Psychiatry, un equipo de investigadores de la Universidad de Pennsilvania ha identificado una ruta molecular que podría ser utilizada para el desarrollo de tratamientos para el síndrome del X frágil, utilizando la mosca de la fruta como animal modelo.

   Con el objetivo de comprender las rutas de señalización que intervienen en la patogénesis del síndrome del X frágil y así identificar posibles dianas para el diseño de tratamientos, el equipo utilizó una línea de Drosophila en el que la función del gen dfmr1, equivalente al FMR1 humano, estaba alterada.

    Los investigadores observaron que las moscas de la fruta con falta de función de dfmr1mostraban defectos en los ritmos circadianos (los patrones de actividad día/noche), en el comportamiento durante el cortejo, la interacción social y en el desarrollo neural. Además, demostraron que la expresión de dfmr1 en las 14 células productoras de insulina del cerebro de Drosophila que conforman un centro endocrino importante para la regulación circadiana en otros insectos, rescataba los defectos observados en las moscas mutantes para dfmr1.

    Puesto que la expresión de dfmr1 en las 14 células que producen insulina recupera algunos de los síntomas del síndrome del X frágil, el equipo decidió comprobar si existía un efecto de la carencia de dfmr1 sobre la señalización de la insulina. De este modo, encontraron que la ruta molecular de señalización de la insulina está aumentada en los cerebros de las moscas carentes de función dfmr1. Además, la reducción de esta señalización, tanto genética como a través del tratamiento con el fármaco metformina –utilizado comúnmente para regular los niveles de insulina en pacientes con diabetes –mejora los síntomas circadianos y los relacionados con la memoria de los mutantes.

Neuronas en el cerebro de Drosophila. 

    Los resultados del trabajo conectan por primera vez la señalización mediada por la insulina con el síndrome del X frágil. Puesto que la conexión ha sido identificada enDrosophila, los investigadores se plantean cómo trasladar los resultados obtenidos en este insecto a los humanos. Las células con mayor analogía a las 14 células que expresan insulina en el cerebro de la mosca de la fruta son las células beta productoras de insulina del páncreas en mamíferos. FMR1 se expresa también estas células, sin embargo su función en ellas se desconoce. Los investigadores confían que futuros estudios destinados a evaluar la ruta de señalización de la insulina en modelos mamíferos y pacientes humanos proporcionen mayor información.

   “Nuestros resultados indican que la alteración de la insulina subyace a la fisiología circadiana y cognitiva que presenta la mosca con X frágil,” manifiesta Thomas Jongens uno de los directores del trabajo. “Esto significa que una ruta metabólica puede ser utilizada como diana de nuevos o ya aprobados fármacos para tratar a los pacientes con X frágil. Las perspectivas son muy prometedoras”. De momento, el equipo planea probar el tratamiento con metformina en un modelo de la enfermedad en ratón, así como diseñar un ensayo clínico en pacientes.

   En paralelo al trabajo llevado a cabo en Drosophila, un estudio de la Universidad de Wisconsin-Madison, publicado en Science Translational Medicine, acaba de revelar que la inhibición de la proteína ubiquitin ligasa MDM2 rescata los síntomas cognitivos ocasionados por la pérdida de FMRP en un modelo en ratón del síndrome del X frágil.

   En este caso, los investigadores descubrieron que en ausencia de proteína FMRP, se produce una activación de las células madre neurales que lleva a que se produzcan menos neuronas. Además, el equipo observó que FMRP regula la producción de proteína MDM2 a través de la regulación de la estabilidad del ARN mensajero del gen MDM2. En ausencia de FMRP, aumentan los niveles de MDM2 y esto lleva a alteraciones en la proliferación y diferenciación de las células madre neurales.

   Conocida la relación entre FMRP, MDM2 y la alteración en la función de las células madre neurales, los investigadores se plantearon si la inhibición de MDM2 podría recuperar alguno de los síntomas de la enfermedad en ratón. Para comprobarlo diseñaron un experimento en el que evaluaron la capacidad de los ratones modelo para recordar objetos tras el tratamiento con Nutlin-3, una molécula pequeña que inhibe la interacción de MDM2 con la proteína P53 bloqueando sus efectos sobre las células madre neurales.

   El tratamiento con Nutlin-3, fármaco que está siendo evaluado en la actualidad en un ensayo clínico como terapia para el retinoblastoma, recuperó la actividad de las células madre neurales y rescató el déficit cognitivo en el modelo, lo que hace pensar a los investigadores que podría ser un potencial tratamiento para el síndrome del X frágil. Especialmente, teniendo en cuenta que la dosis utilizada en el experimento es 10 veces menor que la propuesta para el tratamiento del cáncer y no parece causar efectos adversos en los animales.

    Los dos estudios muestran la efectividad de los modelos animales en la identificación de dianas terapéuticas para el síndrome del X frágil. No obstante, todavía queda mucho trabajo por realizar y los investigadores se muestran prudentes. “Hay muchos obstáculos,” manifiesta Xinyu Zhao, director del trabajo en ratón. “Entre las muchas preguntas que necesitan ser respondidas están la frecuencia con la que debe ser administrado el tratamiento. “

Referencias:

  Monyak RE, et al. Insulin signaling misregulation underlies circadian and cognitive deficits in a Drosophila fragile X model. Mol Psychiatry. 2016 Apr 19. doi: 10.1038/mp.2016.51.

 Li Y, et al. MDM2 inhibition rescues neurogenic and cognitive deficits in a mouse model of fragile X syndrome. Sci Transl Med. 2016. Doi: 10.1126/scitranslmed.aad9370

Fuente:

       Penn Study on Fragile X Syndrome Uses Fruitfly’s Point of View to Identify New Treatment Paths.http://www.uphs.upenn.edu/news/News_Releases/2016/04/jongens/

      Experimental Drug Cancels Effect From Key Intellectual Disability Gene in Mice.http://www.newswise.com/articles/experimental-drug-cancels-effect-from-key-intellectual-disability-gene-in-mice

Transgénicos: la polémica está servida en tu mesa

Transgénicos: la polémica está servida en tu mesa

Argentina lleva casi 20 años de producción de cultivos transgénicos de soja, maíz y algodón. La industria alimenticia los ha incluido en muchos de sus productos. De un lado se dice que no perjudican a la salud; del otro advierten lo contrario. A esto se le suma el uso masivo de herbicidas. Mañana se celebra el Día Mundial del Medio Ambiente y el debate está planteado.

   Esta tecnología trajo implícito el uso a gran escala de aqroquímicos y que puede ocasionar efectos laterales no previsibles en la salud. “Hay que recuperar la producción diversificada y de alimentos”, propone.

- ¿Cómo apareció el transgénico en el campo?

- La transgénesis comienza a experimentarse en los 70 con la idea de estudiar procesos biológicos. Insertar genes de otras especies en animales o vegetales y ver cómo se comportan. Poco tiempo después se dieron cuenta que se podía aplicar a cultivos de valor comercial. La primera transgénesis de aplicación comercial tiene que ver con la introducción de genes que confieren resistencia a un herbicida y genes que permitieron la producción de la toxina BT (maíz) para que la planta produzca su propio insecticida.

- ¿Son más saludables?

- La semilla transgénica no mejoró su valor nutricional. El discurso de quienes promovían esto fue que se mejoraría la calidad del producto, pero los transgénicos en el mercado confieren una ventaja económica al productor. No son amigables con el medio ambiente ni son alimentos.

- ¿Hay estudios?

- Los más contundentes son los de Gilles-Eric Séralini, de Francia, que alimentó a ratas durante dos años (período de vida) con maíz transgénico y registró que aparecían tumores, enfermedades degenerativas hepáticas y renales que son normales hacia el final de vida, pero en las ratas aparecían en la mitad, al año. Concluye que esta alimentación altera ciclos celulares, metabólicos y produce anticipación de patologías graves.

   Los transgénicos y los agroquímicos aparecen, en la experiencia, como un matrimonio indisoluble. El primero es la razón de ser del segundo. “La agricultura industrial ya existía en nuestro país antes de la llegada de los transgénicos: la tendencia al monocultivo, la falta de rotación y el uso de químicos. Lo que hace esta tecnología es agravar los daños”, aclara Massarini. El salto a la soja significó que el uso de glifosato pasara de 1 millón de litros (antes del año 96) a 200 millones de litros por año. Sin contar otros herbicidas más potentes debido a la resistencia de las malezas. “El tema no es el mal uso de los herbicidas, sino que esta tecnología lo trae implícito. Si cultivás 20 millones de hectáreas de soja GM, obviamente, el uso de este herbicida es inevitable”.

  Massarini advierte que en la discusión por el uso de agroquímicos no hay que olvidar otro tipo de problemas que surgen en la intervención del genoma (el conjunto de los genes de un determinado organismo). “Se rompe la armonía que tiene ese genoma como sistema integrado. Esto puede traer efectos laterales no previsibles y no mensurables. Por ejemplo, la producción de proteínas o de sustancias que en el metabolismo se alteren y que funcionen como toxinas que se puedan acumular”, explica.

- ¿Es posible no consumir transgénicos?

- En Argentina, los alimentos transgénicos no están etiquetados. La alimentación masiva (mercadería que ofrecen los supermercados) contiene productos que provienen de transgénicos como la lecitina de soja, presente en galletitas, yogures y postres.

- ¿Se puede cambiar el modelo productivo?

- El discurso de los que promueven esto es que no podemos dejar de subirnos a este tren. Yo digo: no podemos seguir subidos porque nos va a conducir a un desastre ambiental y sanitario. Las alternativas son muchas, no sólo lo que teníamos. Hay que recuperar los valores y la soberanía alimentaria.

- ¿Y la producción de alimentos?

- Esto que producimos no son alimentos, sino commmodities para exportar y alimentar el ganado de los países centrales y de China. Es una falacia que se hable de que estamos contribuyendo a paliar el hambre del mundo, porque el hambre es cada vez más notable. La bióloga asegura que su postura es bastante resistida en el mundo científico. Pero los reclamos de los pueblos fumigados del interior del país les ha permitido abrir más el debate.

“Ellos están padeciendo el dolor de los daños producidos por este modelo”, añade. Así, la transgénesis muestra su rostro menos prometedor. “El problema con esta tecnología es que no puede ser usada para el bien porque está diseñada, pensada y usada para maximizar la ganancia económica. Todo lo demás son daños colaterales”. Doctora en Ciencias Biológicas (UBA) e investigadora adjunta del Conicet en Biología Evolutiva. "No se puede producir de otra forma" - Atilio Castagnaro (Estación Experimental Obispo Colombres)

    Lo primero que dice Atilio Castagnaro es que el 99% de lo que comemos viene de un proceso de mejoramiento genético. También, que la transgénesis no implica un mal uso de los agroquímicos, aunque reconoce que sucede. Concluye que Argentina no puede prescindir de esta tecnología porque sería “pegarse un tiro en la cabeza”.

- ¿Cómo nace el cultivo transgénico?

- Hasta mediados de los 90 se hacía mejoramiento genético convencional.

   Luego comienzan a introducirse genes por transgénesis en plantas de manera industrial. A mediados de esa década aparecen las primeras semillas de soja transgénicas de Monsanto y también comienza a sembrarse en Argentina.

En 1996 aterriza la primera soja transgénica en el país.

   La soja RR (por sus siglas Round Up Ready, la soja resistente al glifosato de Monsanto) de la mano de Nidera. “El cultivo de soja comienza a subir exponencialmente por la ventaja que significaba respecto de la soja convencional.

En cinco años, el 90% de la soja del país es transgénica”, explica Castagnaro.

   La semilla de la soja RR posee un gen de una bacteria del suelo. “Se le da una ventaja competitiva porque comienza a usarse ese herbicida para combatir las malezas. La proteína se produce en la planta y el glifosato no la reconoce porque es una proteína exógena”, añade.

- Se acusa al transgénico de haber masificado el uso de agroquímicos...

- La transgénesis no implica per se que voy a usar más agroquímicos, sino que depende de cómo se los usa. Los agroquímicos son antibióticos de plantas. Si hacés un uso indiscriminado (que es lo que se ha hecho y se está intentando cambiar) pasa lo mismo que con los antibióticos clínicos: se producen formas resistentes del patógeno y dejan de actuar. No todos los que consideramos que la transgénesis es una tecnología que puede y debe utilizarse estamos de acuerdo en cómo se lo hace.

- ¿Qué dice de las consecuencias en la salud de las poblaciones rurales?

-Entre el 94 y 95 yo dije en un artículo de LA GACETA que abría un interrogante sobre la aprobación de una soja tolerante al glifosato, porque se podía prestar a un mal uso de los herbicidas. Es imposible hablar de Organismos Gentéticamente Modificados (OGM) y no hacer referencia al boom de agroquímicos que significó su liberación al campo. Castagnaro quiere marcar una diferencia: una cosa es lo transgénico y otra el mal uso de los herbicidas.

“Si me preguntás si el glifosato produce un daño sobre la salud de los microorganismos y seres vivos yo te digo que sí. Pero hablemos en qué niveles y dosis”, indica.

- ¿Era algo que podía pasar?

- Los genetistas lo dijimos, pero los que vendían la tecnología y algunos productores estaban con los ojos vendados, porque era tan mágico que se había acabado la agronomía. Nosotros decíamos que podía generar resistencia a la maleza, pero era tan espectacular el resultado que lo adoptan y lo comienzan a usar fuertemente. Eso no significa que haya que dejar el glifosato, sino regular su uso y buscar otras alternativas.

- ¿Qué alternativa?

 Construir agroquímicos que no tengan origen fósil. Es mucho mejor, pero no es natural. Nada es natural, ni la agricultura orgánica es natural. Se están equivocando si dicen que es natural.

   Castagnaro señala que el mundo reclama más producción de alimentos y que los transgénicos son la clave. “Si querés prescindir de la transgénesis te estás pegando un tiro en la cabeza. Nunca vas a poder producir de otra manera”, dice.

   La historia de los OGM afirma que en una década se pasó del laboratorio al campo. “Las multinacionales usaron Argentina como laboratorio de ensayo y creo que ha salido muy bien”.

- ¿Muy bien para quiénes?

- En general. Nosotros deberíamos cuidar la salud de la población. Yo estoy a favor de los reclamos, incluso soy militante de los DDHH. (N. del A: es presidente de la Asamblea Permanente por los Derechos Humanos delegación Tucumán)

- ¿Cuál es el siguiente paso? ¿Papa, caña transgénicas?

- La caña de azúcar transgénica está el último proceso de evaluación, por lo tanto todavía no hay ni una hectárea.

  La última instancia, después que pasa la inocuidad ambiental y humana, es definir si es estratégico para el país. No se va a liberar su siembra si no conviene a la Argentina. Va a ser tolerante al glifosato y al glufosinato.

  Ingeniero agrónomo y doctor especialista en Biología Molecular de Plantas. Jefe de la sección de Biotecnología de la Estación Experimental (Eeaoc) y miembro de la Conabia (Comisión Nacional Asesora de Biotecnología Agropecuaria).

"Nosotros experimentamos cada vez que consumimos" Soledad Barruti investigó la industria alimentaria argentina (su libro se llama “Malcomidos”) y escribió 464 páginas que, después de leerlas, pueden llegar a cerrar el apetito.

   Pero abren las ganas de conocer más acerca de eso que llega hasta nuestra mesa. “Hoy no podemos decir que comemos transgénicos solos. Comemos productos hiperprocesados con ingredientes transgénicos de soja y maíz”.

- ¿Dónde se los encuentra?

- Un ejemplo: la forma de endulzar más corriente de la industria es el jarabe de maíz de alta fructuosa que nace como la alternativa barata al azúcar gracias al boom del cultivo de maíz transgénico.

- ¿Cómo sabemos que no perjudica la salud?

- Cuando se lanzaron los productos transgénicos no se hicieron más de 90 días de estudios. Estamos experimentando nosotros todo el tiempo cuando los consumimos. Decir qué genera algo que consumimos es muy difícil, porque no estás expuesto sólo a los alimentos sino a un montón de cosas (medioambientales, a tu propia genética). 

Barruti asegura que la tragedia de los transgénicos no sólo se expresa en los alimentos, sino en el medio ambiente y en la salud colectiva.

“Es la primera vez que se crea un organismo para que resista a un agroquímico.

Esto es una invitación a la superpulverización - añade- porque la primera soja era resistente al glifosato; en cambio, ahora al 2,4 D y al glufosinato, herbicidas más potentes. Los transgénicos fueron pensados para el agroquímico. En el caso del maíz BT, fue patentando en EEUU como un agroquímico, mientras que la soja, como un alimento”.

- Se dice que nada de lo que comemos es natural...

- Una cosa es decir que algo es silvestre. La vaca, el maíz son productos de la cruza; un proceso de domesticación no se logra de un día para el otro, sino que dura años y años. Cuando se ponen a manipular la información a conveniencia de las empresas te quieren convencer que el transgénico es lo mismo.

- ¿Cuál es la diferencia?

- La transgénesis es novedosa, porque mezclan el gen de otra especie para crear algo nuevo. La hibridación es generar especies mejoradas en laboratorios para que rindan determinada cantidad. Esto nació con la revolución verde en los 60. El salto que generó la transgénesis es que se agarra un gen de otra especie para introducirlo y crear algo totalmente diferente. La confusión es conveniente para el discurso.

fuente:

Ecoportal.net

La Gazeta

http://www.lagaceta.com.ar/

Cariotipo Espectral

Cariotipo espectral

Es una técnica de laboratorio que permite visualizar los cromosomas pintando cada pareja (23 pares en una célula humana) de un color fluorescente distinto. la imagen fue tomada por el Instituto Nacional de Genoma Humano de Estados Unidos.

    La técnica de cariotipo espectral en colores (SKY) permite la detección e identificación simultánea de todos los cromosomas humanos mediante la combinación de cinco fluorocromos. La sonda que se utiliza para hibridar las células tumorales en metafase es una mezcla de sondas de pintado cromosómico de los 24 cromosomas, cada uno marcado con una combinación de fluorocromos diferente. Se necesita un equipo y unsoftware especial para detectar y discriminar las diferentes sondas de ADN que se hibridan simultáneamente. Por lo tanto, esta técnica combina la sensibilidad del FISH con la gran ventaja del análisis citogenético convencional: obtener una visión global de las todas las alteraciones cromosómicas en un único experimento.

   Este método ha permitido detectar translocaciones crípticas, en algunos casos recurrentes y, sobre todo, analizar cariotipos complejos e investigar los orígenes genéticos del material implicado en cromosomas marcadores. Así, se ha podido detectar el origen de las adiciones en el brazo largo del cromosoma 14, tan frecuentes en neoplasias linfoides. El principal inconveniente del SKY es que no permite detectar inversiones ni pequeñas delecciones.

   Los resultados de esta técnica pueden abrir campos a nuevas investigaciones, pero además puede tener un significado pronóstico, ayudando a identificar alteraciones genéticas recurrentes que identifiquen subtipos específicos de una enfermedad. En las leucemias agudas el SKY ha permitido la detección de translocaciones crípticas en cromosomas que el análisis mediante bandas G detectaba como de-leccionados, proporcionando una herramienta para que en el futuro se puedan definir mejor los grupos de mal pronóstico.

   Cuando se desarrolló la técnica, se pensó que el SKY podría detectar alteraciones en los pacientes con neoplasias hematológicas pero que presentaban cariotipo normal. Algunos trabajos recientes muestran que el SKY detecta alteraciones crípticas en un porcentaje muy bajo de estas muestras. Estos resultados, junto con el hecho de que es una técnica laboriosa y cara, sugieren que probablemente el SKY no es la técnica de elección para el estudio de casos con un resultado citogenético normal.

    Las distintas técnicas genéticas no se excluyen, son complementarias unas de otras. Lo importante es valorar qué tipo de estudio se debe utilizar en cada caso. Esto se aplica también al SKY, que siempre se debe utilizar como un método complementario del análisis de bandas G. El cariotipo convencional permite analizar un mayor número de metafases y proporciona una descripción más exacta de las bandas implicadas en los reordenamientos.

    En conclusión, el SKY puede representar un importante instrumento en el análisis citogenético, especialmente en casos con cariotipos complejos. La capacidad de discernir diferencias genéticas entre poblaciones de células leucémicas similares morfológica e inmunológicamente está ayudando a establecer las bases para una revisión de la clasificación de neoplasias hematológicas. La utilización conjunta de estas técnicas está aportando datos a una investigación dirigida a identificar factores pronósticos en estos pacientes.

El Guardián del Genoma

El guardián del genoma también protege los telómeros

   Conocida como el Guardián del Genoma, la proteína p53 se encarga de mantener la integridad del material hereditario en la célula. p53 actúa como regulador de la expresión de genes relacionados con la reparación del ADN, el ciclo celular o incluso la muerte de la célula, cuando se producen daños graves en el ADN. p53 constituye una de las proteínas supresoras de tumores más conocidas y estudiadas,y diferentes trabajos han demostrado que su función está alterada en más de la mitad de los cánceres.

   Un equipo de investigadores del Instituto Wistar acaba de conectar p53 con la función de otros importantes elementos protectores del genoma, los telómeros, revelando que p53 es capaz de suprimir el daño acumulado en estas estructuras terminales de los cromosomas.

   Para llevar a cabo su función, p53 puede unirse a diferentes posiciones en el genoma, relacionadas o no con la expresión génica, pero hasta el momento no se había establecido una relación con los telómeros. Los investigadores identificaron sitios de unión de p53 en las regiones subteloméricas, los elementos cromosómicos que separan los telómeros del resto del cromosoma. La unión de p53 a estas posiciones tenía la capacidad de provocar cambios en la cromatina asociados a la estabilidad del genoma: modificaciones en las proteínas histonas, supresión de lugares de daño en ADN y expresión de TERRA (telomere repeat-containing ARN), el ARN no codificante que forma parte del telómero y contribuye a su naturaleza facilitando la metilación de una de las histonas que interviene en su compactación.

  Cuando p53 no está presente en las células, el ADN telomérico se muestra sensible a la acción de agentes que dañan el ADN. Los investigadores proponen que interacción de p53 con las regiones subteloméricas protegen directamente al telómero, a través de la alteración de la cromatina, facilitando el acceso a la maquinaria de reparación del ADN y activando elementos reguladores de la transcripción.

   “Pensamos que p53 podía ser responsable de un efecto protector más directo en los telómeros,“ manifiesta Lieberman, director del Centro de Biología Química y Medicina Traslacional e investigador principal del trabajo. “Teniendo en cuenta nuestros resultados, proponemos que las modificaciones de la cromatina llevadas a cabo por p53 aumentan la reparación local del ADN o su protección. Esto sería otra función supresora de tumores más de p53, lo que proporciona un marco de trabajo adicional de cómo de importante es este gen en protegernos del cáncer.”

Referencia: Tutton S, et al. Subtelomeric p53 binding prevents accumulation of DNA damage at human telomeres. EMBO J. 2015 Dec 12. Doi: 10.15252/embj.201490880

Fuente: Brothers-in-Arms: How a Tumor Suppressor Gene and Chromosome-Protecting Proteins Work Together to Stave Off Cancer. http://wistar.org/news-and-media/press-releases/brothers-arms-how-tumor-suppressor-gene-and-chromosome-protecting-prot

Alteraciones Cromosómicas

Embriones con alteraciones cromosómicas pueden desarrollarse en individuos sanos

 Un estudio de la Universidad de Cambridge acaba de revelar que aun conteniendo algunas células con alteraciones cromosómicas, los embriones de mamífero tienen la capacidad de desarrollarse de forma normal si el número células normales es suficiente.

  El estudio muestra que incluso con células que contienen alteraciones cromosómicas, los embriones de mamífero tienen capacidad para desarrollarse de forma normal, si el número de células normales es suficiente. 

  Una proporción de los embriones humanos tempranos son mosaicos y están formados por células normales, con una composición cromosómica euploide (dos juegos completos de cromosomas, heredados uno del padre y otro de la madre), y células aneuploides, caracterizadas por contener un número anormal de cromosomas. La presencia de estas alteraciones es una razón frecuente de interrupción natural del embarazo, y también es responsable de la aparición de algunos síndromes, como las trisomías, producidas cuando, para un cromosoma concreto, existen tres copias en lugar de las dos habituales. Un ejemplo de trisomía es, por ejemplo el Síndrome de Down, en el que las células de las personas que lo manifiestan contienen 3 cromosomas 21. Los efectos de las alteraciones cromosómicas sobre el desarrollo embrionario han llevado al diseño de diferentes pruebas prenatales destinadas a la detección temprana de estas alteraciones cromosómicas en el feto. Sin embargo, a pesar de contener células anormales, algunos embriones se desarrollan correctamente y pueden lugar a bebés sanos.

  “Muchas madres tienen que tomar una decisión difícil sobre su embarazo basada en un test cuyos resultados todavía no entendemos completamente,” indica Magdalena Zernicka-Goetz, directora del trabajo. “Qué significa si un cuarto de las células de la placenta tienen una anormalidad genética? ¿Cómo de probable es que el niño tenga células con esta anormalidad también? Esta es la pregunta que queríamos responder.” La investigadora menciona también que la importancia de estas preguntas ha crecido en los últimos años, puesto que la edad media a la que las mujeres tienen los niños está aumentando, hecho relacionado con un mayor riesgo a tener hijos con alteraciones cromosómicas.

  En el estudio los investigadores evaluaron el efecto de la presencia de alteraciones cromosómicas en el embrión. 

  Para entender mejor porqué algunos embriones se desarrollan normalmente a pesar de tener células con alteraciones cromosómicas los investigadores utilizaron varias aproximaciones. En primer lugar, trataron embriones de ratón en los primeros estadios del desarrollo, entre 4 y 8 células, con inhibidores del huso acromático, lo que impedía la correcta separación de los cromosomas durante la división celular y generaba células con el número de cromosomas alterado. Los embriones en los que todas las células presentaban alteraciones cromosómicas eran letales y no progresaban.

  A continuación, el equipo obtuvo embriones mosaico que contenían células con aneuploidías y células normales y rastrearon en ellos el destino de los dos tipos de células. De este modo, observaron que la supervivencia de las células con un número anormal de cromosomas depende de su linaje: cuando las células con alteraciones cromosómicas son de origen fetal, son eliminadas por apoptosis en un proceso que se inicia antes de la implantación del embrión en el útero, mientras que cuando proceden del linaje de la placenta, el resultado es que presentan graves defectos de desarrollo.

 Además, los investigadores transfirieron los embriones mosaico a madres adoptivas, lo que permitió establecer que incluso cuando la mitad de las células de un embrión contienen alteraciones cromosómicas, se puede rescatar el fenotipo normal. Así, el equipo concluye que los embriones mosaico mantienen un potencial de desarrollo normal en tanto contengan un número suficiente de células euploides.

  Los resultados obtenidos proporcionan importantes claves sobre los mecanismos de desarrollo embrionario y la capacidad del embrión para repararse. No obstante, conviene tener en cuenta que los experimentos fueron realizados en ratón, y no en humanos. De confirmarse el mismo proceso en la especie humana, podría tener especial relevancia a la hora de evaluar la calidad de los embriones utilizados en las técnicas de fertilización in vitro.

  “El embrión tiene una capacidad increíble de corregirse a sí mismo,” explica Zernicka-Goetz. “Hemos encontrado que incluso cuando la mitad de las células del embrión temprano son anormales, éste puede repararse completamente a sí mismo. Si este es el caso de los humanos también, significaría que incluso cuando hay indicaciones tempranas de que un niño tenga un defecto de nacimiento porque hay algunas pero no todas, células anormales en su cuerpo embrionario, no necesariamente será éste el caso.”

Referencia: Bolton, H et al. Mouse model of chromosome mosaicism reveals lineage-specific depletion of aneuploid cells and normal developmental potential. Nature Comms. 2016. DOI: 10.1038/ncomms11165

Fuente: Early-stage embryos with abnormalities may still develop into healthy babies.http://www.cam.ac.uk/research/news/early-stage-embryos-with-abnormalities-may-still-develop-into-healthy-babie

Esperma Y Óvulos

El anonimato de los donantes de esperma y óvulos, comprometido por los avances de las pruebas genéticas

   Un reciente artículo de opinión publicado enHuman Reproduction indica que el rápido crecimiento de las pruebas genéticas experimentado en los últimos años compromete el anonimato de las personas que donan su esperma u óvulos para que sean utilizados en las clínicas de fertilidad.

    Gran parte de los tratamientos de fertilidad están basados en la utilización de gametos, bien esperma, bien óvulos, de donantes. Desde la primera donación de esperma registrada, en 1884, decenas de miles de personas han sido concebidas con gametos que no procedían de sus progenitores legales.

  Inicialmente, los donantes podían permanecer en el anonimato, y su descendencia no tenía forma de obtener información sobre su o sus progenitores biológicos. Sin embargo, en la actualidad, muchos países, como por ejemplo Reino Unido, Suecia u Holanda, han eliminado el anonimato de los donantes y permiten a aquellas personas concebidas con gametos de donantes conocer a sus padres genéticos, siempre que hayan sido informados de haber sido concebidos de este modo.

     Con la reciente revolución del genoma humano y la mejora de las técnicas de secuenciación, en los últimos años han aparecido numerosas pruebas genéticas de acceso directo a los consumidores que permiten obtener información sobre sus ancestros genéticos o sobre ciertos aspectos de su salud. Por ejemplo, existen pruebas que permiten contrastar el ADN propio con el de bases de datos de otros consumidores para encontrar parientes lejanos, o incluso resolver casos de parentesco desconocido. Más de tres millones de personas han utilizado estas pruebas y el ADN de muchas de ellas está disponible en bases de datos. Además, en paralelo, diferentes proyectos internacionales tienen como objetivo secuenciar el ADN de miles de voluntarios y depositarlo en bases de datos públicas, con fines de investigación. Esto, unido a la rápida expansión del diagnóstico genético lleva a una situación en la que cada vez es más fácil que una persona disponga de su información genética y potencialmente pueda compararla con la de otros individuos.

  La existencia de las nuevas tecnologías del ADN y la capacidad para almacenar su información en bases de datos comprometen el anonimato de los donantes de gametos, que ya no puede ser garantizado por parte de las clínicas especializadas.

   En el artículo, los investigadores comentan la situación actual de la donación de gametos, reclutamiento de donantes, anonimato de los mismos y diferentes pruebas genéticas de acceso al público general y llevan a cabo una serie de recomendaciones para preservar la seguridad de aquellos concebidos con gametos de donantes y los derechos éstos últimos.

    En primer lugar, los autores consideran que las personas que deciden recurrir a donantes de gametos para obtener descendencia deberían ser informadas extensamente de que el ADN de sus hijos puede revelar que no son sus progenitores biológicos. Los investigadores animan a los progenitores a comunicar a sus hijos la forma en la que fueron concebidos. Una proporción importante de padres no lo hace, bien por preocupación sobre las consecuencias que la información podría tener en la relación con sus hijos, bien por miedo a una posible intromisión por parte de la familia biológica en sus vidas. Si los hijos descubren de forma independiente que su ADN no corresponde al de aquellos que consideran sus padres, las consecuencias psicológicas y el efecto sobre su confianza en los progenitores legales podrían ser graves, mientras que una comunicación temprana probablemente no se convierta en una experiencia traumática para los hijos.

    La secuencia de nuestro ADN no sólo nos identifica, sino que también identifica relaciones de parentesco cercano al ser comparado con el de familiares. Imagen: Medigene Press SL.

    “Las pruebas de ADN están siendo cada vez más utilizadas para resolver casos de paternidad desconocida, casos de adopción y personas concebidas con gametos de donantes,” indica Joyce Harper. “La gente está encontrando medios hermanos e incluso parientes biológicos en bases de datos online abiertas al público. Un donante de esperma no tiene que estar en la base de datos para ser identificado, ya que la identificación puede realizarse a partir de otros parientes como primos segundos o terceros.” Utilizando estas bases de datos, los adultos concebidos de gametos de donantes que no han sido informados de este hecho pueden descubrirlo, lo que podría llevar a una pérdida traumática de confianza en sus padres.

   Otra de las partes implicadas, los donantes, también deberían de ser informados de la posibilidad de ser identificados en el caso de que su ADN o el de uno de sus parientes sea incorporado en una base de datos.

   Como resultado, los autores plantean la necesidad de abrir una discusión pública sobre cómo preservar los intereses de aquellas personas concebidas con gametos de donantes, y proteger los derechos de los propios donantes. Además, indican, las clínicas de fertilidad necesitarán desarrollar procedimientos que permitan integrar información genómica posterior en los consentimientos. Podría ser posible que uno de los donantes fuera portador de mutaciones perjudiciales de utilidad clínica para la descendencia y que debido a la no comunicación de los padres legales, esta información no pudiera ser proporcionada a la descendencia.

   “El artículo resalta la necesidad de asegurar de que la nueva información genética se comunica de una forma que promueva tanto la seguridad como la privacidad de la descendencia y los donantes,” manifiesta Debbie Kennett.    “Las clínicas de fertilidad necesitan desarrollar recomendaciones y procedimientos que permitan integrar información genómica a sus acuerdos de consentimiento. Todas las partes implicadas deberían ser conscientes de que en 2016 el anonimato de los donantes no existe.”

Referencia: Harper JC, et al. The end of donor anonymity: how genetic testing is likely to drive anonymous gamete donation out of business. Hum Reprod. 2016 Apr 12. Doi: 10.1093/humrep/dew065

Fuente: Future of donor anonymity threatened by growth of genetic testing.http://www.ucl.ac.uk/news/news-articles/0416/130416-Sperm-donors-anonymity

Anorexia

Un modelo en ratón para estudiar la anorexia que combina  Genética, Estres y Dieta.

 Investigadores de la Universidad de Columbia han desarrollado un modelo de anorexia en ratón que combina tres factores epidemiológicos conocidos por su relación con esta enfermedad: una variante genética, el estrés durante la adolescencia y la restricción calórica en la dieta. 

  La anorexia nerviosa es un trastorno alimentario caracterizado por el rechazo a los alimentos y reducción voluntaria de su ingesta, lo que lleva a una reducción en el peso, entre otros síntomas, que puede interferir con la salud e incluso llevar a la muerte. En la actualidad la anorexia nerviosa es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en las adolescentes, lo que hace necesario desarrollar aproximaciones terapéuticas efectivas. 

  Diferentes factores genéticos, biológicos, psicológicos y socioculturales contribuyen a la susceptibilidad a desarrollar anorexia nerviosa. No obstante, hasta el momento no se ha identificado ninguno que sea necesario y suficiente para dar lugar a la enfermedad, lo que ha supuesto un obstáculo para la obtención de modelos animales que recapitulen la enfermedad. 

  El modelo desarrollado por los investigadores permite estudiar las interacciones entre varias de las variables que promueven la anorexia. En primer lugar, los investigadores utilizaron hembras con predisposición genética a desarrollar ansiedad, portadoras de la variante BDNF-Val66Met. Esta variante, del gen que codifica para un factor neurotrófico que interviene en el desarrollo de diversos circuitos neuronales, media en la influencia del estrés temprano en la severidad de la ansiedad y los síntomas depresivos durante la adolescencia, presentes también en una proporción importante de pacientes con anorexia. 

  Otro de los factores que influyen en el desarrollo de la anorexia es la presión social, en este caso, dirigida hacia tener un cuerpo delgado. Como esta característica no se puede reproducir con exactitud en ratones, el equipo utilizó una aproximación adaptada a esta especie: la inducción de estrés social a través del aislamiento de los animales durante la adolescencia. 

  Por último, los investigadores sometieron a los animales a una dieta con restricción calórica, característica que suele preceder a la anorexia y se sospecha que puede intervenir también en su inducción. 

  Las tres variables utilizadas interaccionan entre sí a través de varios circuitos. Por ejemplo, la variante Val66Met, no sólo está relacionada con la ansiedad, sino que también se ha visto implicada en los efectos de la restricción calórica sobre los trastornos alimentarios. Igualmente, la activación crónica del sistema de respuesta al estrés puede suprimir la toma de alimentos. 

  Los resultados del trabajo muestran que un 40% de las hembras de ratón portadoras de la variante Val66Met, sometidas a aislamiento social durante la adolescencia y restricción calórica, se sometían a sí mismas a una restricción dietética que en algunos casos llevó a su muerte. 

   Mediante la combinación de los factores evaluados los investigadores han comenzado a comprender cómo interactúan entre ellos para inducir la anorexia nerviosa. Por ejemplo, la variante Val66Met sólo promueve el comportamiento anoréxico cuando el estrés y la restricción calórica se producen durante la adolescencia, y no cuando ocurre en la edad adulta. Esto significa que la variante Val66Met de riesgo no es suficiente para inducir anorexia. Sin embargo, sí confiere susceptibilidad al estrés social a la restricción calórica, especialmente durante la adolescencia. Es la combinación de todos los factores lo que causa un mayor efecto sobre el comportamiento alimentario. 

  “Pensamos que tenemos por primera vez un modelo de anorexia en ratón que reproduce en detalle las condiciones que llevan a la enfermedad en humanos,” manifiesta Lori Zeltser, investigador en el Naomi Berrie Diabetes Center y director del trabajo. “Este modelo no sólo nos muestra los factores más importantes que contribuyen al inicio de la anorexia sino que también nos ayuda a identificar rutas de señalización en el cerebro que dirigen este desorden alimentario potencialmente fatal".

   El estudio, concluyen los investigadores, caracteriza las interacciones gen-ambiente durante la adolescencia, que podrían dirigir un comportamiento anormal ante la comida en algunos pacientes con anorexia nerviosa, y podría representar un prometedor sistema para identificar posibles dianas de intervención terapéutica. 

Referencia: 

 Madra M, Zeltser LM. BDNF-Val66Met variant and adolescent stress interact to promote susceptibility to anorexic behavior in mice. Transl Psychiatry. 2016 Apr 5;6:e776. doi: 10.1038/tp.2016.35.