Tratamiento del Síndrome del X Frágil

Nuevos avances para el tratamiento del Síndrome del X Frágil

    Esta semana dos estudios en modelos animales han proporcionado nuevas claves sobre los mecanismos que intervienen en el síndrome del X Frágil, abriendo potenciales vías de tratamiento para esta enfermedad.

   El síndrome del X frágil es un desorden del neurodesarrollo caracterizado por la presencia de diversos síntomas como la discapacidad intelectual, problemas de aprendizaje y alteraciones en el sueño. Esta enfermedad hereditaria se produce como consecuencia de la pérdida de expresión del gen FMR1, y por tanto, de la proteína que codifica, FMRP, la cual participa en la estabilidad, transporte y traducción de aproximadamente un 4% de los mensajeros de ARN del genoma humano.

   En uno de los trabajos, publicado en Molecular Psychiatry, un equipo de investigadores de la Universidad de Pennsilvania ha identificado una ruta molecular que podría ser utilizada para el desarrollo de tratamientos para el síndrome del X frágil, utilizando la mosca de la fruta como animal modelo.

   Con el objetivo de comprender las rutas de señalización que intervienen en la patogénesis del síndrome del X frágil y así identificar posibles dianas para el diseño de tratamientos, el equipo utilizó una línea de Drosophila en el que la función del gen dfmr1, equivalente al FMR1 humano, estaba alterada.

    Los investigadores observaron que las moscas de la fruta con falta de función de dfmr1mostraban defectos en los ritmos circadianos (los patrones de actividad día/noche), en el comportamiento durante el cortejo, la interacción social y en el desarrollo neural. Además, demostraron que la expresión de dfmr1 en las 14 células productoras de insulina del cerebro de Drosophila que conforman un centro endocrino importante para la regulación circadiana en otros insectos, rescataba los defectos observados en las moscas mutantes para dfmr1.

    Puesto que la expresión de dfmr1 en las 14 células que producen insulina recupera algunos de los síntomas del síndrome del X frágil, el equipo decidió comprobar si existía un efecto de la carencia de dfmr1 sobre la señalización de la insulina. De este modo, encontraron que la ruta molecular de señalización de la insulina está aumentada en los cerebros de las moscas carentes de función dfmr1. Además, la reducción de esta señalización, tanto genética como a través del tratamiento con el fármaco metformina –utilizado comúnmente para regular los niveles de insulina en pacientes con diabetes –mejora los síntomas circadianos y los relacionados con la memoria de los mutantes.

Neuronas en el cerebro de Drosophila. 

    Los resultados del trabajo conectan por primera vez la señalización mediada por la insulina con el síndrome del X frágil. Puesto que la conexión ha sido identificada enDrosophila, los investigadores se plantean cómo trasladar los resultados obtenidos en este insecto a los humanos. Las células con mayor analogía a las 14 células que expresan insulina en el cerebro de la mosca de la fruta son las células beta productoras de insulina del páncreas en mamíferos. FMR1 se expresa también estas células, sin embargo su función en ellas se desconoce. Los investigadores confían que futuros estudios destinados a evaluar la ruta de señalización de la insulina en modelos mamíferos y pacientes humanos proporcionen mayor información.

   “Nuestros resultados indican que la alteración de la insulina subyace a la fisiología circadiana y cognitiva que presenta la mosca con X frágil,” manifiesta Thomas Jongens uno de los directores del trabajo. “Esto significa que una ruta metabólica puede ser utilizada como diana de nuevos o ya aprobados fármacos para tratar a los pacientes con X frágil. Las perspectivas son muy prometedoras”. De momento, el equipo planea probar el tratamiento con metformina en un modelo de la enfermedad en ratón, así como diseñar un ensayo clínico en pacientes.

   En paralelo al trabajo llevado a cabo en Drosophila, un estudio de la Universidad de Wisconsin-Madison, publicado en Science Translational Medicine, acaba de revelar que la inhibición de la proteína ubiquitin ligasa MDM2 rescata los síntomas cognitivos ocasionados por la pérdida de FMRP en un modelo en ratón del síndrome del X frágil.

   En este caso, los investigadores descubrieron que en ausencia de proteína FMRP, se produce una activación de las células madre neurales que lleva a que se produzcan menos neuronas. Además, el equipo observó que FMRP regula la producción de proteína MDM2 a través de la regulación de la estabilidad del ARN mensajero del gen MDM2. En ausencia de FMRP, aumentan los niveles de MDM2 y esto lleva a alteraciones en la proliferación y diferenciación de las células madre neurales.

   Conocida la relación entre FMRP, MDM2 y la alteración en la función de las células madre neurales, los investigadores se plantearon si la inhibición de MDM2 podría recuperar alguno de los síntomas de la enfermedad en ratón. Para comprobarlo diseñaron un experimento en el que evaluaron la capacidad de los ratones modelo para recordar objetos tras el tratamiento con Nutlin-3, una molécula pequeña que inhibe la interacción de MDM2 con la proteína P53 bloqueando sus efectos sobre las células madre neurales.

   El tratamiento con Nutlin-3, fármaco que está siendo evaluado en la actualidad en un ensayo clínico como terapia para el retinoblastoma, recuperó la actividad de las células madre neurales y rescató el déficit cognitivo en el modelo, lo que hace pensar a los investigadores que podría ser un potencial tratamiento para el síndrome del X frágil. Especialmente, teniendo en cuenta que la dosis utilizada en el experimento es 10 veces menor que la propuesta para el tratamiento del cáncer y no parece causar efectos adversos en los animales.

    Los dos estudios muestran la efectividad de los modelos animales en la identificación de dianas terapéuticas para el síndrome del X frágil. No obstante, todavía queda mucho trabajo por realizar y los investigadores se muestran prudentes. “Hay muchos obstáculos,” manifiesta Xinyu Zhao, director del trabajo en ratón. “Entre las muchas preguntas que necesitan ser respondidas están la frecuencia con la que debe ser administrado el tratamiento. “

Referencias:

  Monyak RE, et al. Insulin signaling misregulation underlies circadian and cognitive deficits in a Drosophila fragile X model. Mol Psychiatry. 2016 Apr 19. doi: 10.1038/mp.2016.51.

 Li Y, et al. MDM2 inhibition rescues neurogenic and cognitive deficits in a mouse model of fragile X syndrome. Sci Transl Med. 2016. Doi: 10.1126/scitranslmed.aad9370

Fuente:

       Penn Study on Fragile X Syndrome Uses Fruitfly’s Point of View to Identify New Treatment Paths.http://www.uphs.upenn.edu/news/News_Releases/2016/04/jongens/

      Experimental Drug Cancels Effect From Key Intellectual Disability Gene in Mice.http://www.newswise.com/articles/experimental-drug-cancels-effect-from-key-intellectual-disability-gene-in-mice

Transgénicos: la polémica está servida en tu mesa

Transgénicos: la polémica está servida en tu mesa

Argentina lleva casi 20 años de producción de cultivos transgénicos de soja, maíz y algodón. La industria alimenticia los ha incluido en muchos de sus productos. De un lado se dice que no perjudican a la salud; del otro advierten lo contrario. A esto se le suma el uso masivo de herbicidas. Mañana se celebra el Día Mundial del Medio Ambiente y el debate está planteado.

   Esta tecnología trajo implícito el uso a gran escala de aqroquímicos y que puede ocasionar efectos laterales no previsibles en la salud. “Hay que recuperar la producción diversificada y de alimentos”, propone.

- ¿Cómo apareció el transgénico en el campo?

- La transgénesis comienza a experimentarse en los 70 con la idea de estudiar procesos biológicos. Insertar genes de otras especies en animales o vegetales y ver cómo se comportan. Poco tiempo después se dieron cuenta que se podía aplicar a cultivos de valor comercial. La primera transgénesis de aplicación comercial tiene que ver con la introducción de genes que confieren resistencia a un herbicida y genes que permitieron la producción de la toxina BT (maíz) para que la planta produzca su propio insecticida.

- ¿Son más saludables?

- La semilla transgénica no mejoró su valor nutricional. El discurso de quienes promovían esto fue que se mejoraría la calidad del producto, pero los transgénicos en el mercado confieren una ventaja económica al productor. No son amigables con el medio ambiente ni son alimentos.

- ¿Hay estudios?

- Los más contundentes son los de Gilles-Eric Séralini, de Francia, que alimentó a ratas durante dos años (período de vida) con maíz transgénico y registró que aparecían tumores, enfermedades degenerativas hepáticas y renales que son normales hacia el final de vida, pero en las ratas aparecían en la mitad, al año. Concluye que esta alimentación altera ciclos celulares, metabólicos y produce anticipación de patologías graves.

   Los transgénicos y los agroquímicos aparecen, en la experiencia, como un matrimonio indisoluble. El primero es la razón de ser del segundo. “La agricultura industrial ya existía en nuestro país antes de la llegada de los transgénicos: la tendencia al monocultivo, la falta de rotación y el uso de químicos. Lo que hace esta tecnología es agravar los daños”, aclara Massarini. El salto a la soja significó que el uso de glifosato pasara de 1 millón de litros (antes del año 96) a 200 millones de litros por año. Sin contar otros herbicidas más potentes debido a la resistencia de las malezas. “El tema no es el mal uso de los herbicidas, sino que esta tecnología lo trae implícito. Si cultivás 20 millones de hectáreas de soja GM, obviamente, el uso de este herbicida es inevitable”.

  Massarini advierte que en la discusión por el uso de agroquímicos no hay que olvidar otro tipo de problemas que surgen en la intervención del genoma (el conjunto de los genes de un determinado organismo). “Se rompe la armonía que tiene ese genoma como sistema integrado. Esto puede traer efectos laterales no previsibles y no mensurables. Por ejemplo, la producción de proteínas o de sustancias que en el metabolismo se alteren y que funcionen como toxinas que se puedan acumular”, explica.

- ¿Es posible no consumir transgénicos?

- En Argentina, los alimentos transgénicos no están etiquetados. La alimentación masiva (mercadería que ofrecen los supermercados) contiene productos que provienen de transgénicos como la lecitina de soja, presente en galletitas, yogures y postres.

- ¿Se puede cambiar el modelo productivo?

- El discurso de los que promueven esto es que no podemos dejar de subirnos a este tren. Yo digo: no podemos seguir subidos porque nos va a conducir a un desastre ambiental y sanitario. Las alternativas son muchas, no sólo lo que teníamos. Hay que recuperar los valores y la soberanía alimentaria.

- ¿Y la producción de alimentos?

- Esto que producimos no son alimentos, sino commmodities para exportar y alimentar el ganado de los países centrales y de China. Es una falacia que se hable de que estamos contribuyendo a paliar el hambre del mundo, porque el hambre es cada vez más notable. La bióloga asegura que su postura es bastante resistida en el mundo científico. Pero los reclamos de los pueblos fumigados del interior del país les ha permitido abrir más el debate.

“Ellos están padeciendo el dolor de los daños producidos por este modelo”, añade. Así, la transgénesis muestra su rostro menos prometedor. “El problema con esta tecnología es que no puede ser usada para el bien porque está diseñada, pensada y usada para maximizar la ganancia económica. Todo lo demás son daños colaterales”. Doctora en Ciencias Biológicas (UBA) e investigadora adjunta del Conicet en Biología Evolutiva. "No se puede producir de otra forma" - Atilio Castagnaro (Estación Experimental Obispo Colombres)

    Lo primero que dice Atilio Castagnaro es que el 99% de lo que comemos viene de un proceso de mejoramiento genético. También, que la transgénesis no implica un mal uso de los agroquímicos, aunque reconoce que sucede. Concluye que Argentina no puede prescindir de esta tecnología porque sería “pegarse un tiro en la cabeza”.

- ¿Cómo nace el cultivo transgénico?

- Hasta mediados de los 90 se hacía mejoramiento genético convencional.

   Luego comienzan a introducirse genes por transgénesis en plantas de manera industrial. A mediados de esa década aparecen las primeras semillas de soja transgénicas de Monsanto y también comienza a sembrarse en Argentina.

En 1996 aterriza la primera soja transgénica en el país.

   La soja RR (por sus siglas Round Up Ready, la soja resistente al glifosato de Monsanto) de la mano de Nidera. “El cultivo de soja comienza a subir exponencialmente por la ventaja que significaba respecto de la soja convencional.

En cinco años, el 90% de la soja del país es transgénica”, explica Castagnaro.

   La semilla de la soja RR posee un gen de una bacteria del suelo. “Se le da una ventaja competitiva porque comienza a usarse ese herbicida para combatir las malezas. La proteína se produce en la planta y el glifosato no la reconoce porque es una proteína exógena”, añade.

- Se acusa al transgénico de haber masificado el uso de agroquímicos...

- La transgénesis no implica per se que voy a usar más agroquímicos, sino que depende de cómo se los usa. Los agroquímicos son antibióticos de plantas. Si hacés un uso indiscriminado (que es lo que se ha hecho y se está intentando cambiar) pasa lo mismo que con los antibióticos clínicos: se producen formas resistentes del patógeno y dejan de actuar. No todos los que consideramos que la transgénesis es una tecnología que puede y debe utilizarse estamos de acuerdo en cómo se lo hace.

- ¿Qué dice de las consecuencias en la salud de las poblaciones rurales?

-Entre el 94 y 95 yo dije en un artículo de LA GACETA que abría un interrogante sobre la aprobación de una soja tolerante al glifosato, porque se podía prestar a un mal uso de los herbicidas. Es imposible hablar de Organismos Gentéticamente Modificados (OGM) y no hacer referencia al boom de agroquímicos que significó su liberación al campo. Castagnaro quiere marcar una diferencia: una cosa es lo transgénico y otra el mal uso de los herbicidas.

“Si me preguntás si el glifosato produce un daño sobre la salud de los microorganismos y seres vivos yo te digo que sí. Pero hablemos en qué niveles y dosis”, indica.

- ¿Era algo que podía pasar?

- Los genetistas lo dijimos, pero los que vendían la tecnología y algunos productores estaban con los ojos vendados, porque era tan mágico que se había acabado la agronomía. Nosotros decíamos que podía generar resistencia a la maleza, pero era tan espectacular el resultado que lo adoptan y lo comienzan a usar fuertemente. Eso no significa que haya que dejar el glifosato, sino regular su uso y buscar otras alternativas.

- ¿Qué alternativa?

 Construir agroquímicos que no tengan origen fósil. Es mucho mejor, pero no es natural. Nada es natural, ni la agricultura orgánica es natural. Se están equivocando si dicen que es natural.

   Castagnaro señala que el mundo reclama más producción de alimentos y que los transgénicos son la clave. “Si querés prescindir de la transgénesis te estás pegando un tiro en la cabeza. Nunca vas a poder producir de otra manera”, dice.

   La historia de los OGM afirma que en una década se pasó del laboratorio al campo. “Las multinacionales usaron Argentina como laboratorio de ensayo y creo que ha salido muy bien”.

- ¿Muy bien para quiénes?

- En general. Nosotros deberíamos cuidar la salud de la población. Yo estoy a favor de los reclamos, incluso soy militante de los DDHH. (N. del A: es presidente de la Asamblea Permanente por los Derechos Humanos delegación Tucumán)

- ¿Cuál es el siguiente paso? ¿Papa, caña transgénicas?

- La caña de azúcar transgénica está el último proceso de evaluación, por lo tanto todavía no hay ni una hectárea.

  La última instancia, después que pasa la inocuidad ambiental y humana, es definir si es estratégico para el país. No se va a liberar su siembra si no conviene a la Argentina. Va a ser tolerante al glifosato y al glufosinato.

  Ingeniero agrónomo y doctor especialista en Biología Molecular de Plantas. Jefe de la sección de Biotecnología de la Estación Experimental (Eeaoc) y miembro de la Conabia (Comisión Nacional Asesora de Biotecnología Agropecuaria).

"Nosotros experimentamos cada vez que consumimos" Soledad Barruti investigó la industria alimentaria argentina (su libro se llama “Malcomidos”) y escribió 464 páginas que, después de leerlas, pueden llegar a cerrar el apetito.

   Pero abren las ganas de conocer más acerca de eso que llega hasta nuestra mesa. “Hoy no podemos decir que comemos transgénicos solos. Comemos productos hiperprocesados con ingredientes transgénicos de soja y maíz”.

- ¿Dónde se los encuentra?

- Un ejemplo: la forma de endulzar más corriente de la industria es el jarabe de maíz de alta fructuosa que nace como la alternativa barata al azúcar gracias al boom del cultivo de maíz transgénico.

- ¿Cómo sabemos que no perjudica la salud?

- Cuando se lanzaron los productos transgénicos no se hicieron más de 90 días de estudios. Estamos experimentando nosotros todo el tiempo cuando los consumimos. Decir qué genera algo que consumimos es muy difícil, porque no estás expuesto sólo a los alimentos sino a un montón de cosas (medioambientales, a tu propia genética). 

Barruti asegura que la tragedia de los transgénicos no sólo se expresa en los alimentos, sino en el medio ambiente y en la salud colectiva.

“Es la primera vez que se crea un organismo para que resista a un agroquímico.

Esto es una invitación a la superpulverización - añade- porque la primera soja era resistente al glifosato; en cambio, ahora al 2,4 D y al glufosinato, herbicidas más potentes. Los transgénicos fueron pensados para el agroquímico. En el caso del maíz BT, fue patentando en EEUU como un agroquímico, mientras que la soja, como un alimento”.

- Se dice que nada de lo que comemos es natural...

- Una cosa es decir que algo es silvestre. La vaca, el maíz son productos de la cruza; un proceso de domesticación no se logra de un día para el otro, sino que dura años y años. Cuando se ponen a manipular la información a conveniencia de las empresas te quieren convencer que el transgénico es lo mismo.

- ¿Cuál es la diferencia?

- La transgénesis es novedosa, porque mezclan el gen de otra especie para crear algo nuevo. La hibridación es generar especies mejoradas en laboratorios para que rindan determinada cantidad. Esto nació con la revolución verde en los 60. El salto que generó la transgénesis es que se agarra un gen de otra especie para introducirlo y crear algo totalmente diferente. La confusión es conveniente para el discurso.

fuente:

Ecoportal.net

La Gazeta

http://www.lagaceta.com.ar/